虽然严重的全身性真菌感染十分罕见，但由于耐药性的问题以及现有抗真菌药物的有限性，因此依然需要尽快开发新的抗真菌药物，为患者提供更多的治疗选择。幸运的是，随着一些有前景的新药即将获得市场批准，情况可能会有所改变。今天，我们特别关注抗真菌药物的发展情况，共同讨论抗真菌药物的限制与挑战，并介绍 4 家研发新型抗真菌药物的生物技术公司。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。开发有效无毒的抗真菌药物是非常困难的，因为真菌是真核生物，因此它比细菌等其他微生物与人类的关系更密切。目前市场上只有三类抗真菌药物：多烯类、唑类和棘白菌素类。这使得侵袭性曲霉菌病或念珠菌病等全身真菌感染患者的治疗选择非常有限。在过去的 20 年中，人们对抗菌素耐药性及其可能引起的问题进行了广泛的宣传。然而这些信息大部分集中于抗细菌药耐药性，另一小部分则是关于抗病毒药耐药性。而抗真菌药耐药性却经常被忽视，尽管它也是一个严重的新兴问题。虽然皮肤、指甲和生殖器部位的局部真菌感染在人类中相当普遍，但我们对会发展成严重的全身性的真菌感染具有天然抵抗力。这意味着，大多数感染真菌的患者往往还患有另一种损害免疫系统的疾病。例如，据估计 25%的 Covid-19 重症患者感染了侵入性真菌感染，特别是在接受了地塞米松或 IL-6 抑制剂等免疫抑制药物治疗后。为了扭转局面，为重病患者提供更多治疗选择，英国和美国的部分生物技术公司正在开发创新的治疗选择。图. 念珠菌是一种可以感染人类的真菌，通常针对那些住院或免疫系统薄弱的人。
目前临床医生治疗全身真菌感染的选择是有限的。美国抗真菌药物研发公司 Cidara 的首席执行官 Jeffrey Stein 解释说：“因为它们是真核生物，许多对真菌生长和繁殖至关重要的潜在靶点与人类的靶点相似，所以它们无法作为药物靶点。”多烯类抗真菌药物是三种主要抗真菌药物中历史最悠久的一种，针对真菌细胞膜中的麦角固醇。这类药物中最常用的是两性霉素 B。虽然它在 20 世纪 50 年代后期被批准使用时，极大地改善了患者的治疗效果，但它也会带来严重的、有时甚至危及生命的副作用，包括发烧、心脏炎症和肾脏问题。因此，这些药物的适用性有限。第一批唑类化合物于 1980 年代初获得批准。迄今为止，它们是最成功的抗真菌剂，主要是因为它们以口服制剂形式提供。但是它们也有问题：这些药物会抑制细胞色素 p450（一种使人血排毒的“药物代谢”肝酶）。“当你因为其他原因住院时，你通常容易受到真菌感染。而且如果你因为其他原因住院，你通常需要服用其他一些药物。”由于这种酶可以代谢许多药物，因此在使用唑类抗真菌药物时，会出现药物与药物之间的相互作用，并由此导致不良事件，如肝毒性。棘白菌素类抗真菌药物的作用靶点是葡聚糖合成酶，这种酶存在于真菌的细胞壁中，是真菌特有的。这使得它们脱颖而出，因为这意味着它与其他两种抗真菌药物相比具有较低的毒性。Stein 解释说：“但是棘白菌素确实也存在问题，它们需要每天注射一次，每次注射时间为一小时。”当你考虑到一些病人可能需要几个月的治疗，这是非常具有挑战性的。图.荷兰的郁金香农场经常喷洒抗真菌剂，导致抗真菌耐药性的增加。
抗真菌耐药性比率上升已经有一段时间了。英国抗真菌生物技术公司 F2G 的首席运营官 Mike Birch 解释道：“当人们认真开始观察和检测耐药性时，他们发现真菌耐药性已在全球都有记录，5%到 10%之间的耐药性比率很常见。”“就耐药真菌的百分比而言，它可能比抗细菌领域低，主要是因为耐药的遗传机制不同。”细菌比真菌更容易突变和传播这些突变。但如果你看看数据，你会发现耐药真菌在随着时间逐渐增加。对唑类药物的耐药性已成为一个严重的问题，这在很大程度上是由农业过度使用唑类药物所致。西方国家多年来一直在田间喷洒低浓度的唑类药物，因为花朵和果实特别容易受到真菌感染。一个著名的例子是荷兰，那里有许多郁金香和花卉农场。曲霉菌是一种非常常见的真菌，主要聚集在植物上，但可以感染和严重损害免疫力低下的人群的肺部，而用低浓度的唑类强力喷施花田导致荷兰成为世界上耐唑类侵袭性曲霉病发病率最高的国家。从问题的严重性来看，非耐药性侵袭性曲霉病在治疗后的死亡率高达 50%，但如果是具有唑类耐药性的话，这个数字会上升到 80%。美国抗真菌生物技术公司 Scynexis 的首席执行官 Marco Taglietti 强调说：“抗真菌药物很少，当您开始具有抗药性时，您会突然失去一半的武器。”认识到抗真菌药耐药性正成为一个问题，欧洲和美国在 2012 年至 2014 年之间颁布了法规，建议不再将唑类药物用作真菌感染的一线疗法，例如曲霉菌病或侵袭性念珠菌血症。但是，Stein 认为，尽管该建议非常合理，但由于口服制剂的方便性，许多医疗保健从业者仍会继续向其患者开具唑类药物。“许多念珠菌血症患者，根据医院的情况，可能会得到一种唑类药物的处方，只是为了防止他们恶化而住院。但是这就增加了耐药性的可能。”
自从 20 年前首批棘白菌素类药物获得批准以来，抗真菌领域的创新一直相当缓慢。然而，4 家生物技术公司一直在努力将新的治疗方案推向市场。这 4 家公司都有一种新的抗真菌药物，目前正在进行 II 期或 III 期试验：来自美国生物科技公司 Amplyx 的 fosmanogepix，来自加利福尼亚的 Cidara 公司的 rezafungin，来自英国生物科技公司 F2G 的 olorofim 和来自新泽西州的 Scynexis 公司的 ibrexafungerp。“这四种药真的很有前途，”德国科隆大学（University of Cologne）教授、抗真菌专家 Oliver Cornely 说，“虽然还有一些非常有趣的化合物，应该进一步开发，但它们的所有者是资金耗尽的公司，或者确有资金，但只能慢慢开发这些化合物。因此，就市场营销授权而言，其他药物还遥不可及。”Cidara 公司的 rezafungin 药物目前处于临床试验 III 期，它是棘皮菌素类的新成员。它针对多种不同的真菌感染。像其他同类药物一样，它必须静脉注射，但可以每周一次高剂量给药，而不是每天一次。“其他三种目前可用的棘白菌素类药物不能在高剂量下使用的原因之一是，一旦静脉给药，它们的水解相对较快，”Stein 解释说，“如果临床医生给药剂量再高一些，由于分解产物，患者会遇到肝脏毒性问题。而 rezafungin 非常稳定，不会分解。”其他三种正在开发的药物都是一流的。Scynexis 公司的广谱抗真菌药 ibrexafungerp 是 fungerp 类中的第一种，也是最先进的，目前处于 III 期。值得注意的是，它是一种口服配方。Scynexis 首席执行官 Marco Taglietti 评论道：“口服这种抗真菌药的效果令人惊叹。对严重侵袭性真菌感染的治疗实际上需要长时间的治疗，因此有一种可以口服并让患者出院的产品实际上是一个巨大的、重要的进步。”Cornely 说：“Ibrexafungerp 与棘白菌素类药物比较相关，因为它们有类似的作用机制。但是这种化合物对某些对棘白菌素类药物有抗性的分离株具有活性。所以它们又不一样。”F2G 公司的 olorofim 处于 II 期，是第一种 orotomide 类药物。它以一种叫做二氢丙酸脱氢酶的酶为靶点，停止真菌生长所需的嘧啶的合成。该候选药物对治疗选择非常有限的曲霉菌以及各种罕见的霉菌和真菌感染有效，但对酵母，如念珠菌无效。F2G 团队正在开发 olorofim 的口服和静脉注射试剂，该试剂由于良好的耐受性和疗效的早期数据，最近被 FDA 授予突破性疗法。对于 olorofim 药物 Cornely 评论道：“它看起来非常、非常有希望，可以解决一些完全没有治疗方法的病原体。”Amplyx 公司的 fosmanogepix 也在 II 期试验中，并靶向一种称为 Gwt1 的真菌酶。真菌需要这种酶才能将甘露糖蛋白移动并固定在其细胞外壁上，以维持其结构并逃避宿主免疫系统。至关重要的是，Gwt1 特异于真菌，因此 fosmanogepix 不会与人类细胞结合并引起不良反应。在迄今为止的试验中，它显示出广泛的功效，包括对其他疗法耐药的念珠菌菌株，并且似乎具有良好的耐受性。该公司还认识到口服制剂的价值，因此正在开发该药物的口服和静脉注射两种形式。开发抗真菌药物既困难又费时，但这四家公司的坚持不懈和耐心可能很快就会得到回报。F2G 首席执行官 Ian Nicholson 表示：“这是一个长期处于阴影中的领域。”他希望目前的全球大流行会有助于突出这一药物开发领域的重要性。“就我们正在处理的一些病症来说，如果不进行有效的治疗，死亡率会达到 90%到 100%，所以对新药的需求非常迫切。”尽管抗真菌药耐药性的发展比抗细菌药耐药性的发展要慢，但由于现有药物的种类少，所以耐药性依然成为了一个巨大的问题。限制农业对唑类药物的使用可能是一个答案，但是植物对这些感染的敏感性很高，因此这种做法可能会导致粮食作物的毁灭性损失。另一个解决办法是促进这个领域的创新，开发更多的抗真菌药物。Stein 说：“所有这些临床试验都具有很大的挑战性，并且需要很长时间，这就是为什么该领域的公司如此之少的一个重要原因。这是临床发展艰难的一个领域。但一旦通过测试，就有机会使用这种药物，因为目前可用的治疗和预防措施都存在缺陷。”原文链接：https://www.labiotech.eu/medical/new-antifungals-development/